Onko mastiffien kystinuria samanlainen kuin irskien?


Ihmeellinen internet! Olen selvitellyt mastiffien kystinuriaa ja päässyt hieman eteenpäin. Monilla ihmisillähän on se käsitys, että sairaudet periytyvät aina yksinkertaisesti eli alleelit (geenin kopio) ovat joko resessiivisiä tai dominantteja ja yksilö on joko sama- (homotsygootti) tai eriperintäinen (heterotsygootti) jonkin sairauden suhteen. Kystinuria ei periydy näin.

Simppeli esimerkki on vaikka irskien hyperkeratoosi: sen suhteenhan koiralla on kolme mahdollisuutta. Yksilö on joko terve (ei-kantaja), kantaja tai sairas. Kantaja ei sairastu eikä sen ulkoasussa näy kantajuus mitenkään, ja se voi elää aivan normaalia elämää.

PRA_taul

1. rivillä kaksi tervettä voi jättää vain terveitä.

2. rivillä terve + kantaja jättävät 50 % terveitä ei-kantajia ja 50 % kantajia, jotka eivät sairastu. Tilastojen mukaan – käytännössähän lukumäärät eivät ilmene näin selkeästi.

3. rivillä terve ja sairas jättävät 100 % kantajia, yksikään ei sairastu.

4. rivillä kaksi kantajaa jättää 25 % terveitä, 50 % kantajia ja 25 % sairaita.

5. rivillä kantaja ja sairas jättävät 50 % kantajia ja 50 % sairaita.

6. rivillä kaksi sairasta jättää 100 % sairaita – mutta kukahan tällaisen yhdistelmän muka tekisi…?

Tuo on siis se yksinkertainen, lapsille biologian tunnilla opetettava periytymistapa,  yhden geeniparin resessiivinen periytyminen. Monelle onkin iskostunut käsitys, että kaikki periytyminen on  yhtä simppeliä. Periytymismekanismeja on kuitenkin monia muitakin.

 

Erityyppisiä kystinurioita

Kystinuriaa on erilaisia tyyppejä. Esimerkiksi newfoundlandinkoirilla sairaus voidaan havaita jo pennulla ja periytymistapa on yllä esitetty eli yksinkertainen, yhteen geenipariin perustuva. Rodulla virtsakiviä voi ilmetä jo hyvin nuorena ja sairautta esiintyy sekä uroksilla että nartuilla. Nöffeillä on jo pitkään ollut DNA-testi tämän 1-tyypin kystinurian tutkimiseksi.

Mastiffeilla, eräillä muilla mastiffityyppisillä roduilla ja  skotlanninhirvikoirilla taas on samanlainen kystinuriasairaus kuin irlanninterriereillä.  Sitä nimitetään ei-tyyppi 1 kystinuriaksi tai tyypin 3 kystinuriaksi. Sairaus ilmenee vain uroksilla, tarkemmin sanoen leikkaamattomilla uroksilla. Nartut eivät sairastu, mutta ne tietenkin välittävät sairautta eteenpäin jälkeläisilleen siinä kuin uroksetkin.  Mastiffien verinäytteitä on tutkittu jo yli sata ja niiltä on löytynyt kolmea markkerityyppiä: 2-2 , 2-1, 1-1. Rodulle on jo olemassa DNA-testi, nimeltään Non‐Type I Cystinuria Marker DNA Test for Mastiff‐Type Breeds. Testiä voidaan käyttää sukulaisroduille, joilla on samanlainen sairaus, kuten englannin- ja ranskanbulldoggeille.

 

Periytymissanastoa

Kaikilla nisäkkäillä on kaksi kopiota  jokaisesta kromosomista, paitsi sukupuolta määrittävistä eli ns. sukupuolikromosomeista. Näitä naaraalla on kaksi X-kromosomia, uroksella X ja Y. Muita kuin sukupuolta määrittäviä kromosomeja kutsutaan autosomeiksi. Yksilön DNA:ssa on kaksi kopiota jokaisesta autosomista ja niin muodoin myös jokaisesta geenistä tai DNA-markkerista (paitsi urospuolisilla, joilla siis on X ja Y). Homotsygootti-termillä tarkoitetaan tilannetta, jolloin molemmissa kromosomeissa on samanlaiset DNA-sekvenssit. Heterotsygootilla kopiot ovat erilaiset; toisessa on tapahtunut mutaatio (joka voi aiheuttaa sairauden) ja toinen on normaali (villin tyypin) geeni tai markkeri.

 

Mastiffien tutkimus

Pennsylvanian yliopiston ryhmä  tutki siis yli 100 mastiffien verinäytettä ja teki pilottitutkimuksen, jossa keskityttiin ihmisillä kystinuriaan yhdistetyn DNA-alueen ja sitä ympäröivien alueiden tutkimuksiin. Tutkimuksessa keskityttiin vain aikuisiin (yli 2-vuotiaisiin), leikkaamattomiin uroksiin, sillä oli selvinnyt, että sairaus ei ilmenee nartuilla,  kastroiduilla uroksilla eikä pennuilla. Ryhmä tutki useita SNP-alueita (mikäli DNA-sekvenssissä eroa löytyy vain yhdestä perusparista, joka on DNA:n pienin rakennuspalikka, sitä kutsutaan SNP:ksi {single nucleotide polymorphism}) etsien tapauksia, joissa tiettyä alleelia esiintyi normaalia useammin kystinuriakoirilla. Kystinuriaan liittyvää markkeria kutsutaan tässä 2-markkeriksi ja toista, villin tyypin eli normaalia markkeria 1-markkeriksi. Mastiffeilla löytyi kolmea markkerityyppiä: 2-2 , 2-1 ja 1-1 – yksilöllähän on aina kaksi kopiota samasta alleelista.

Tutkimuksen koirista kaikki tyypin 2-2 koirat, jotka siis olivat homotsygootteja kystinuria-alleelin suhteen, olivat muodostaneet virtsakiviä 4-vuotiaana tai jo ennen sitä. Ryhmällä ei ole tiedossa yhtään koiraa, joka olisi tyyppiä 2-2 EIKÄ olisi 4 vuoden ikään mennessä aloittanut kivenmuodostusta. KAIKISTA kiviä muodostavista koirista tyyppiä 2-2 oli noin kolme neljäsosaa.

Tilanne oli monimutkaisempi tyypin 1-2 (2-1) koirilla. Noin neljäsosalla tyypin 1-2 koirista ilmeni kivenmuodostusta. Lisäksi noin puolella 1-2-tyypin koirista oli ainakin yksi positiivinen nitroprusside-testi, mutta niiden ei ole raportoitu muodostaneen kiviä, ja viimeisellä neljäsosalla oli vain negatiivisia nitroprusside-kokeita. Heterotsygooteilla 1-2- tyypin kiviä muodostavilla koirilla kivenmuodostus alkoi keskimäärin myöhemmin kuin 2-2-tyypin homotsygooteilla koirilla.

Tutkimuksessa yksi 1-2-tyypin koira alkoi osoittaa ensimmäisiä kliinisiä virtsakivien oireita vasta 9-vuotiaana, vaikka sekin oli ollut nitroprusside-testien mukaan negatiivinen siihen saakka.

Vaikka tutkijat eivät ole havainneet yhtään 1-1-tyypin koiraa, jolla olisi ilmennyt kivenmuodostusta, yli 10 prosentilla 1-1-tyypin koirista on ollut ainakin yksi positiivinen virstakoe, ja mukana oli useita koiria, joilla COLA-arvot olivat kohonneet. Tämä löytö vaatii lisätutkimuksia, mutta sillä voi olla perinnöllinen lisäsyy ja/tai ruokavalioon tai ravintolisien saantiin liittyvä syy.

 

DNA-testi

Vaikka tutkimus on yhä kesken, näillä tiedoilla mastiffeja voidaan jo tutkia DNA-kokeella, mutta pelkkä DNA-testi ei täysin voi ennustaa jokaisen koiran riskiä sairastua, sillä erityisesti 1-2-koirien suhteen ollaan vielä epävarmoja.  Amerikan Mastiffiklubi suosittelee LISÄKSI jalostusurosten tutkimista vuosittain nitroprussid-testillä. Lisätutkimuksen odotetaan antavat selkeämmät tiedot.

 

Jalostusyhdistelmiä, joita tulee välttää

Tutkijaryhmän mukaan on mahdollista, että koiralle voi muodostua kiviä myös muista syystä kuin kystinurian takia. Lisäksi jokin muu kuin 2-tyypin mutaatio samassa geenissä voi aiheuttaa sairauden, jolloin se ei näy tällä DNA-kokeella.  Koska toiset yhdistelmät tuottavat väistämättä sairaita koiria, niiden tekemistä tulee välttää.  Aikuisten, leikkaamattomien urosten virtsa tulee tutkia DNA-testin tuloksesta huolimatta vuosittain. Mikäli koira alkaa osoittaa kliinisiä oireita, tutkimukseen toivotaan osallistuttavan lähettämällä koirasta verta, virtsaa ja kivien analyysiraportti.

a) molemmat vanhemmat 1-1
Kaikki pennut ovat tyyppiä 1-1 ja niillä ei ole riskiä kivenmuodostukseen. Joillakin koirilla virtsa-arvot voivat nousta (muista syistä?).

b) molemmat vanhemmat 1-2
Tilastollisesti jokaisella pennulla on  25 % riski olla homotsygootti 2-2, 50 % heterotsygootti 1-2 ja 25 % homotsygootti 1-1. DNA-testi tulee tehdä kaikille urosjälkeläisille 2 vuoden ikään mennessä ja kaikille nartuille, joita käytetään jalostukseen.

c) molemmat vanhemmat 2-2
Kaikki jälkeläiset ovat homotsygootteja 2-2- ja leikkaamattomilla uroksilla on suuri riski kystiinikiviin. Narttupennut eivät sairastu, mutta ne siirtävät alleelia jälkeläisilleen – kaikille. Tällaista yhdistelmää tulee välttää.

d) toinen vanhempi 1-1, toinen 2-2
Kaikki pennut ovat heterotsygootteja 1-2, leikkaamattomilla uroksilla on kohtuullinen riski saada itse kiviä (myöhemmällä iällä) tai olla nitroprusside-testin mukaan positiivisia.

e) toinen vanhempi on 1-2, toinen 2-2
Pennuista noin 50 % on heterotsyygootteja 1-2 ja 50 % homotsygootteja 2-2.
Leikkamattomat 2-2-tyypin urokset sairastuvat hyvin suurella todennäköisyydellä, tod.näk. ennen 4 v ikää. 1-2-tyypin uroksilla, jotka antavat positiivisen nitroprussid-näytteen, on kohtuullisen suuri riski muodostaa kiviä myöhemmällä iällä. Tällaista yhdistelmää tulee välttää ja DNA-testi tulee tehdä kaikille urosjälkeläisille 2 vuoden ikään mennessä ja kaikille nartuille, joita käytetään jalostukseen.

f) toinen vanhempi 1-2, toinen 1-1
Jokaisella pennulla on 50 % riski olla heterotsygootti 1-2 ja 50 % mahdollisuus olla normaali 1-1.  DNA-testi tulee tehdä kaikille urosjälkeläisille 2 vuoden ikään mennessä ja kaikille nartuille, joita käytetään jalostukseen.

Kastroituja uroksia ei kannata enää tutkia virtsakokeella. Niiden arvot pysyvät alhaisina eivätkä kerro koiran statuksesta. DNA-testi kuitenkin kertoo markkerityypin edelleen.

 

Sanastoa

COLA-arvot, COLA-testi: virtsasta tehtävä eri aminohappojen määritys (kystiini, ornitiini, lysiini ja arginiini)

Nitroprusside-testi: virtsasta tehtävä testi, jossa natriumsyanidia ja nitroprussidia lisätään virtsaan. Mikäli kystiinia on, näyte värjääntyy.

 

Omia ajatuksiani

On järkeenkäypää, että irskien sairaus periytyy samoin kuin mastiffien. Valitettavasti DNA-testi ei ole vielä tulossa pitkään aikaan, koska tutkijoilla on liian vähän sairaiden koirien näytteitä. Irlanninterriereillä jollain koiralla voi olla hyvin alhaiset arvot itsellään ja se kuitenkin jättää urosjälkeläisiä, joilla on joko virtsakiviä tai korkeat COLA-arvot. Eniten ovat kummastuttaneet ne muutamat koirat, joiden sairauden eteneminen ei tunnu noudattavan maallikon tuntemia sääntöjä.

a) uros, jonka kystiiniarvo UroCystin-testillä 1947 nmol/ml

Tämä oma kasvattini on syntynyt v. 2004, ja se antoi näytteensä 3-vuotiaana 2007. Koira kastroitiin pian löydöksen jälkeen. Tämä koira ei koskaan aloittanut kivenmuodostusta, vaikka arvot olivat noin raflaavat. Selitys on ilmeinen: kastroiduilla uroksilla ei ole havaittu kivenmuodostusta ja korkeat virtsa-arvot laskevat vähitellen. Syytä ei tiedetä – se ei liity testosteroniin, koska tunnetaan kystinuriaa sairastavia uroksia, joiden testosteronipitoisuudet ovat alun alkaenkin olleet matalammat kuin eröiden narttujen. Kastrointi suojaa koiraa oireilta, ja jokainen korkeat kystiiniarvot omaava uros tulisi leikata eläinsuojelullisista syistä. Näin nuorella koiralla sairauden puhkeaminen viittaa siihen, että koira on markkerityyppiä 2-2, homotsygootti – molemmat vanhemmat ovat antaneet sille 2-tyypin alleelin. Sukutaulua katsoessa se ei yllätä, mutta kuten aina, jälkiviisaus on parasta viisautta. Koiralla oli vain yksi veli, josta kasvattaja ei ole kuullut. Toivotaan, että se on terve tai kastroitu.

b) uros, jonka kystiiniarvo oli COLA-testillä 853 mikromol/gCrea

Näyte otettiin 2012, jolloin koira oli 4-vuotias. Cystiiniarvo oli 853 ja muutkin aminohapot koholla; ornitiini 305, lysiini hirvittävän korkea 5353 ja arginiini 724 (viitearvot 0-179, 0-99, 23-79, 0-59). Koira ei edelleenkään ole osoittanut kliinisiä oireita arvoista huolimatta (vuonna 2014). Selitys lienee se, että koira on markkerityyppiä 2-1: se on heterotsygootti, joilla kivien muodostus alkaa joko myöhemmin tai ei välttämättä ala ollenkaan virtsan pitoisuuksista huolimatta. Tämäkin koira kannattaisi kastroida, sillä oireet voivat alkaa yllättäen ja joka tapauksessa koiran virtsa tulisi testata joka vuosi. Sanoisin, että kastrointi olisi helpompi tapa pitää koira oireettomana kuin ruokavalio + virtsakontrollit. Varsinkin kun tilanne voi iskeä yllättäen: virtsaputki menee tukkoon, jolloin koira vaatii hätäleikkauksen tai se kuolee.

 

Suuntaviivoja jalostukseen

Saksan irskiyhdistys, Förderverein Irish Terrier, ei ole antanut ohjeeksi jättää sairaiden ja/tai korkeita virtsa-arvoja omaavien koirien sisaruksia pois jalostuksesta. Syy on se, että näin menetellen poistettaisiin niin iso joukko koiria jalostuksesta, että jäljellejääneeseen kantaan voisi hyvin helposti ilmestyä jokin muu perinnöllinen sairaus. Jos poistetaan kaikki epäilyttävät, jäljelle ei jää oikein mitään. Meillä Suomessa tilanne ei ole ihan yhtä paha, mutta kyllä kasvattajien kannattaisi pitää korvat ja silmät auki varsinkin ulkomaisten uroksien suhtaan. On linjoja, joihin en itse koskisi ollenkaan. Jos joku on epävarma, itselläni on tietoa riskikoirista, joita en tietystikään voi julkaista.  Saksassa on ollut niin hirveä tappelu asiasta, että siellä on uhattu oikeustoimilla ja eräät kasvattajat ovat joutuneet hankkimaan salaisen puhelinnumeron, poistumaan foorumeilta ja vaihtamaan sähköpostinsa… Pääosin näen tällaisen öykkäröinnin liittyvän typerään salailunhaluun, koska eräiden ihmisten on vaikea ymmärtää, että perinnöllisiä sairauksia putkahtaa ihan kaikkien pentulaatikkoon – ja jos ei putkahda, niin tämä henkilö on kirkkaanvihreä aloittelija tai jumalten suojeluksessa oleva yli-ihminen.

Tilanne on se, että eräät maailman suurimmista voittajista ja eniten käytetyistä jalostusuroksista ovat joko itse sairastuneet vahemmalla iällä (mikä tietysti on todella huono asia) tai kantajia (2-1-tyypin heterotsygootteja, joille sairaus saattaa puhjeta myöhemmin tai sitten ei koskaan). Näitä tapauksia on niin ruotsalaisissa, saksalaisissa kuin amerikkalaisissakin linjoissa. Kasvattajat ovat kyllä itse sotkeneet kaikki linjat sekaisin, mikä ei ole ollut järin fiksu veto.

Vielä sananen kovin nuorten koirien virtsakokeista: 1-2-vuotiaana annettu näyte ei  kerro mitään siitä, mikä koiran genotyyppi on. Se voi olla ihan mitä tahansa. Ja tilanne on nyt rodussa sellainen, että kantajia on paljon, jopa 20 % kannasta ja lähes uros kuin uros voi sairastua milloin tahansa – joskus muutokset ovat nopeitakin. Ennen 4 vuoden ikä virtsakiviä muodostaneet koirat ovat ilmeisimmin tyyppiä 2-2 eli homotsygootteja. 2-1-tyypin heterotsygooteista sairastuu mastiffeilla noin neljäsosa, ja näillä koirilla sairauden ilmenemisikä on korkeampi kuin homotsygooteilla.  Niinpä niillä saattaa olla jo jälkeläisiä. Eikä unohdeta narttuja, jotka voivat olla tyyppiä 2-2- ilman, että se näkyy niissä koskaan, mutta mutatoituneen 2-tyypin alleelin ne jättävät kaikille jälkeläisilleen.

Tällä hetkellä, kun rodulle ei ole olemassa DNA-testiä, on turvallisinta käyttää iäkkäitä uroksia (9-10 v tai vieläkin vanhempia), joilla on hiljan tutkittu normaali virtsanäyte. Jos narttu on riskilinjoista, sukutaulututkimukset kannattaa tehdä huolellisesti.